Dân Hồi ở tây bắc rất dũng cảm và khỏe mạnh, gọi là Dungan. Tại Thiểm Tây có khoảng 6 triệu người Hồi, tại Cam Túc có khoảng 8 triệu người Hồi. Lúc nhỏ họ đã tập bắn cung tên và cưỡi ngựa. Họ có thể ném đá như bắn tên, trúng kẻ địch ngoài một trăm bước. Sự áp bức của nhà Thanh đối với dân Hồi ở Tây Bắc rất tàn khốc. Vì thế dân Hồi không ngớt phản kháng. Năm 1862, dân Hồi đã phát động cuộc khởi nghĩa Dungan (người Hồi) đại quy mô, thành lập 18 đại doanh ở miền đông Cam Túc. Quân khởi nghĩa tiến đánh Tây An (thủ phủ Thiểm Tây), giáng cho quân Thanh một đòn nặng. Đến năm 1864, khởi nghĩa đã lan rộng khắp các tỉnh Thiểm Tây, Cam Túc, Ninh Hạ, và Tân Cương. Năm 1866, quân khởi nghĩa phối hợp tác chiến với Tây Niệm quân, phát triển thế lực đến Bắc Thiểm Tây. Nhà Thanh bổ nhiệm Tả Tôn Đường làm Tổng đốc Thiểm Cam (1866 - 1876) và Đốc biện quân vụ Thiểm Tây, lực lượng có 55 ngàn quân.

Tả Tông Đường huy động thêm được 75 ngàn quân, tập trung lực lượng đàn áp, dùng súng đạn tối tân của hãng Krupp (Đức) tấn công mạnh vào quân khởi nghĩa, nhất là cánh quân của thủ lĩnh Mã Hoa Long. Quân khởi nghĩa cho xây hơn 50 đồn trại xung quanh Cam Tích Bảo (Cam Túc), kháng cứ quân Thanh quyết liệt. Quân Thanh đã phá đê sông Hoàng Hà cho nước tràn ngập quân khởi nghĩa, làm lực lượng quân khởi nghĩa bị tổn thất nặng.

Năm 1869, trong khi bình định Thiểm Tây, quân Thanh đã tàn sát 2 vạn người. Sau 16 tháng kháng cự quyết liệt đến tháng 2 năm 1871, thủ lĩnh Mã Hoa Long phải quy hàng. Hàng nghìn người Hồi bị đưa đến các vùng khác nhau trong nước. 11.000 người bị đưa đến Bình Lương; 20.000 phụ nữ, trẻ con, người già được đưa đến định cư ở Nam Cam Túc, người Hồi bị cấm định cư ở Cam Tích Bảo.

Tả Tông Đường tiến quân đến Hạ Châu (Lâm Hà), nơi tập trung đông người Hồi ở phía tây Lan Châu và là cửa ngõ con đường thương mại giữa Cam Túc và Tây Tạng do thủ lĩnh Mahanao phòng thủ. Sau 3 tháng tấn công, quân Thanh chiếm được Tây Ninh vào cuối thu năm 1872. Hàng ngàn quân khởi nghĩa bị giết.

Tháng 9 năm 1873, Tả Tông Đường cho 15 ngàn quân công hãm thành Túc Châu, vũ khí quân khởi nghĩa chỉ có súng trường không thể địch nổi đại bác tối tân của Đức sản xuất, Túc Châu bị chiếm ngày 24 tháng 10. Tả Tôn Đường cho xử tử 6.973 người Hồi, những người còn sót lại bị đưa đến miền nam Cam túc. Cuộc khởi nghĩa của dân Hồi ở Tây Bắc đến năm 1873 mới bị thất bại hoàn toàn.